Kalıtsal trombotik hastalıkların altında yatan neden olarak ilk tanımlanan durum ATIII eksikliğidir. İlk defa 1939 yılında Brinkhous tarafından tanımlanmış olup, 1965’ten bu yana ATIII eksikliğinin trombozlara neden olduğu bilinmektedir. Antitrombin; 58.000 dalton ağırlığında 432 aminoasitlik bir plazma glikoproteinidir. Serin proteaz inhibitörleri ailesinin bir üyesi olup, endotel hücrelerinde ve karaciğerde sentezlenir. Antitrombin; trombinin primer inhibitörüdür, ayrıca diğer serin proteazları da (FIXa, FXa, FXIa, FXIIa ve kallikrein) inhibe eder. Dolayısıyla fibrin formasyonunun en güçlü fizyolojik inhibitörüdür. Etkisi heparin veya heparin benzeri moleküllerin varlığında, yaklaşık 1000 kat artar.

Genel toplumda sıklığı 1/2000-1/5000 olarak tahmin edilmektedir.

Antitrombin geni; 1. kromozomun q23-q25 bölgesinde lokalize olup, kalıtımı genellikle otozomal dominanttır. Yapılan bir çalışmada; 1. kromozomun heterokromatik bölgesiyle, dominant ATIII eksikliği arasında bağlantı ilişkisi bulunmuştur.
Gende meydana gelen farklı mutasyonlar sonucu, Tip I ve Tip II ATIII eksikliği olarak 2 gruba ayrılır.

Tip I AT eksikliği: AT allellerinden birinin delesyonu veya genin kodlama yapan dizilerinde meydana gelen anlamsız, yanlış anlamlı veya çerçeve kayması mutasyonları sonucu ortaya çıkar. Hastaların çoğu heterozigottur ve ATIII antijeni, aktivitesi birlikte azalmıştır.

Tip II AT eksikliği: Bu eksiklik, nokta mutasyonları sonucu oluşur. AT molekülünün serum düzeyi normaldir ancak fonksiyonu yetersizdir. Bunun sonucunda da hastaların antitrombin aktivite düzeyleri düşük fakat antitrombin antijenleri normaldir.

a) Tip II RS (reaktif bölge) mutasyonları: AT molekülünün, trombinle birleşme bölgesinde değişikliğe neden olurlar. Antijen miktarı normal, ancak aktivite düşüktür.

b) Tip II HBS (heparin bağlanma bölgesi) mutasyonları: AT molekülünün, heparin bağlanma bölgesinde değişikliğe neden olan mutasyonlardır. AT’nin heparine bağlanması bozuk olduğundan, heparine direnç görülür.

c) Tip II PE (pleiotropik etki) mutasyonları: Hem heparin bağlanma bölgesini hem de reaktif bölgeyi etkileyen mutasyonlardır.
ATIII eksikliğinin; genel populasyonda sıklığı %0.02, venöz trombozlularda %1 olup trombotik riski 50 kat arttırmaktadır.
Homozigot antitrombin eksikliği henüz bildirilmemiş ve muhtemelen hayatla bağdaşmamaktadır .