Lipaz ve Lipaz Türleri
Lipaz, lipitlerin ester bağlarının hidrolizini katalizleyen bir enzimdir. Lipazlar esterazların bir alt sınıfıdır.
Lipazlar, çoğu canlıda gıdasal lipitlerin (yani trigliseritlerin) sindirimi, taşınması ve işlenmesinde önemli rol oynarlar. Bazı virüslerde dahi lipaz genleri bulunur.



Kobay pankreatik lipaz ilişkili protein
İşlev
Çoğu lipaz bir lipit substratın gliserol omurgasının belli konumlarında etkir. İnsanlarda sindirim sisteminde yağları sindirmekten sorumlu esas enzim olan pankreatik lipaz örneğinde, enzim, yağlarda bulunan trigliseritleri monogliseritlere ve yağ asitlerine dönüştürür.
Fosfolipaz ve sfingomiyelinazlar da sayılırsa doğada çok büyük sayıda lipaz vardır.

Yapı
Amino asit dizisi bakımından birbirinden farklı çok çeşitli lipazlar vardır, bunlar protein yapıları ve katalitik yapıları bakımından incelendiğinde dahi birkaç tipten oluşurlar. Bunların çoğu alfa/beta hidrolaz katlanmasına sahiptirler (bkz resim). Kullandıkları hidroliz mekanizması kimotripsininkine benzer, bir serin nükleofil, bir asit kalıntı (genelde aspartik asit) ve bir histidinden oluşur. Gram negatif bakteriler tarafından üretilen çoğu lipaz, biyolojik olarak aktif biçimlerine kavuşabilmek için, doğru katlanmalarını sağlayan, kendilerine has bir yardımcı proteine gerek duyarlar.

Fizyolojik Dağılım
Lipazlar gıdasal trigliseritlerin rutin metabolizmasından, sinyal transdüksiyonu ve enflamasyona kadar çok çeşitli biyolojik süreçlerde yer alırlar. Bazı lipazlar hücre içinde belli bölmeler ile sınırlıdır, diğerleri ise hücre dışında mekanlarda işlev görürler.

* Lisozomal lipaz durumunda, enzim lizozom denen organele sınırlanmıştır.
* Başka lipazlar, pankreatik lipaz gibi, hücre dışına salgılanır ve orada gıdasal lipitleri daha basit moleküllere dönüştürürler, vücut tarafından daha kolay emilebilmeleri ve vücut içinde daha kolay taşınabilmeleri için.
* Mantar ve bakterilerin salgıladıkları lipazlar ortamdaki besinleri daha kolay içlerine alabilmelerini sağlar. Patojenik mikroplarda ise yeni bir konak organizmayı daha kolay istila edebilmeyi sağlar.
* Bazı arı ve eşekarısı zehirlerinde bulunan fosfolipazlar, sokmanın neden olduğu yara ve enflamasyonun daha etkili olmasını sağlar.
* Biyolojik membranlar hücrenin parçası oldukları için lipazlar hücre biyolojisinde önemli rol oynarlar.


İnsanlarda Lipazlar
İnsan sindirim sisteminin başlıca lipazları mide tarafından salgılanan gastrik lipaz ve pankreas tarafından salgılanan pankreatik lipaz ve pankreatik lipazla ilişkili protein 2 (PLRP2)'dır. İnsanlarda ayrıca bunlarla ilişkili birkaç enzim daha vardır, hepatik lipaz, endotel lipaz ve lipoprotein lipaz olmak üzere. Bu lipazların hepsi sindirim sistemi ile ilgili değildir.

Endüstriyel Kullanım
Mantar ve bakterilerden elde edilen lipazlar eski çağlardan beri yoğurt ve peynir yapımında önemli rol oynamışlardır. Ancak, bunların yanı sıra, modern uygulamalarda lipazlar lipitlerin yıkımı için kullanılan ucuz ve çok yönlü katalizörler olarak değerlendirilir. Örneğin, bir biyoteknoloji şirketi, ekmek ürünleri ve çamaşır tozu üretmek ve bitkisel yağları yakıta dönüştürmek gibi amaçlar için rekombinant lipaz enzimlerini pazarlamaktadır.



HEPATİK LİPAZ
Hepatik trigliserit lipaz veya hepatik triasilgliserol lipaz, yaygın adıyla da Hepatik lipaz, karaciğer, adrenal bezler ve overde, ayrıca makrofajlarda bulunan bir lipazdır. LIPC geni tarafından kodlanan hepatik lipazın iki işlevi vardır: trigliserit lipaz ve reseptör aracılıklı lipoprotein alımı.

Gen
Hepatik lipaz insanda LIPC geni tarafından kodlanır. İnsan LIPC geni, kromozom 15'te, 15q21 bandında konumlandırılmıştır. Farelerde kromozom 9'da bulunur.
LIPC geninin ifadesi, ZNF202 ve HNF1 adlı transkripsiyon faktörleri tarafından düzenlenir. Ayrıca, serum adiponektin düzeyleri ile HL kan düzyeleri arasında korelasyon bulunmuştur.
Hepatik lipaz, lipoprotein lipaz (LPL) ve endotel lipaz, hem aminoasit dizileri bakımından hem de ekson yapıları bakımından birbirlerine büyük benzerlik gösterirler, bu yüzden evrimsel olarak aynı trigliserit lipaz gen ailesine ait oldukları düşünülür. Bu proteinlerin artı yüklü bölgeleri vardır, bunların hücre yüzeyindeki asidik glikozaminoglikanlara bağlanmaya yaradığı tahmin edilmektedir

Protein
LPL geni, olgun hali 476 amino asit uzunluğunda bir protein kodlar. Protein kanda bir dimer (ikili) olarak bulunur. Proteinin dimer olması, bir lipoprotein ile bir hücre arasında köprü kurmasını sağlar.
Trigliserit hidrolizine kıyasla fosfolipit hidrolizi HL'de, LPL'ye kıyasla daha yüksektir. Aradaki farkın aktif bölgeyi örten bir kapak bölgesinden kaynaklandığı gösterilmiştir.

İşlev
Hepatik lipaz, sn-3 fosfolipitlerin sn-1 yağ asil ester bağlarını hidrolizler; ayrıca mono-, di- ve tri-gliseritlerin sn-1 bağlarını hidrolizler.
Trigliserit -> Diasil gliserol + yağ asidiDiasilgliserol -> Monoasil gliserol + yağ asidiFosfolipit -> Lizofosfolipid + yağ asidi HL ayrıca diasilgliserol sentezleyebilir: 2 monoasilgliserol'den, veya bir monoasilgliserol artı bir fosfolipitten
Hepatik lipaz trigliserit ve fosfolipitleri hidroliz eder. Suni HDL tanecikleri üzerinde yapılan ölçümlerde HL'ın başlıca yüzeyde bulunan diasilgliserit ve fosfolipitleri hidrolizlediği bulunmuştur.
Ayrıca HL, apoliporotein B içeren lipoproteinlerin LDL reseptörü ve LRP aracılığıyla, HDL'nin de SR-BI reseptörü aracılığıyla karaciğer içine alınmasını kolaylaştırır. Bunu işlev, her iki tip lipoproteinde bulunan proteoglikanlara bağlanarak gerçekleşir.

Fizyoloji
Hepatik lipaz (HL), plazma lipit düzeylerinin düzenlenmesinde önemli rol oynayan enzimlerden biridir. Lipoprotein lipaz ve HL, sırasıyla, karaciğer dışı ve karaciğer hücrelerinin yüzeyine bağlanır ve orada lipoproteinler üzerine etkirler.

Patofizyoloji
Hepatik lipaz, glukoz ve yağ asidi metabolizmasında görev alır. Enzim aktivitesindeki bozuklukla diyabet mellitus ve koroner arterioskleroza neden olur.
Hepatik lipaz mutasyonu ender bir otozomal resesif bozukluktur. LIPC genindeki bir mutasyon sonucu kandaki HDL düzeyleri yüksek olur, ayrıca hem HDL hem de LDL'deki trigliserit oranı yüksektir. Hastalığın hayvan modellerinde ateroskleroz oluşması gecikir.
LIPC geninde bulunan 9 polimorfizm (SNP) üzerinde yapılan bir araştırmada belli polimorfizmlerin düşük HDL ve yüksek LDL düzeyleri ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Olumsuz SNP'leri taşıyan kişilerin kardiyovasküler hastalık vakaları yaşama sıklığı daha yüksek bulunmuştur.


ENDOTEL LİPAZ
Endotel lipaz (EL) veya endotel hücre kaynaklı lipaz (İngilizce endothelial cell-derived lipase, EDL) endotel hücreler tarafından salgılanan bir lipazdır.

Gen
Endotel lipaz, LIPG geni tarafından kodlanır. LIPG kromozom 18 üzerinde, 18q21.1 konumunda yer alır. Gen, 11 eksondan oluşur ve 71.4 kb uzunluğundadır.
EL; hepatik lipaz, lipoprotein lipaz ve pankreatik lipaz enzimleri ile aynı evrimsel aileye aittir, bu proteinlerin amino asit dizisiyle, sırasıyla, %45, %40%, ve %27 oranında benzerlik gösterir.
Proteinin, alternatif uçbirleştirmeden (splicing) kaynaklanan üç izoformu vardır. EDL1a olarak adlandırılanı tam uzunluktadır. EDL2a ve EDL2b'nin ilk 80 aminoasidi eksiktir. Ayrıca EDL2b'nin 74 aminoasitlik bir bölümü daha eksiktir, bu bölüm aktif bölgenin üstünü örten kapak bölgesidir.

İşlev
EL'nin başlıca fosfolipaz aktivitesi vardır, trigliserit hidroliz aktivitesi göreceli olarak daha azdır.

Klinik Önem
Gende bulunan 2 yaygın SNP üzerinde yapılan araştırmalar, bu gendeki varyasyonların HDL-kolesterol düzeylerine etki eden faktörlerden biri olduğunu göstermiştir. Farelerde aşırı ifadesi durumunda HDL kolesterolu ve apoA-I düzeyleri azalır. Aksine, gen delesyonu veya antikor etkisiyle EL ifadesinin azalması durumunda HDL tanecik sayısında önemli bir artış meydana gelir. Her iki çalışma da EL'in HDL metabolizmasında önemli bir rol oynadığını gösterir.


LİPOPROTEİN LİPAZ
Lipoprotein lipaz (LPL), kilomikron ve VLDL lipoproteinlerindeki trigliseritleri bir monoasilgliserol molekülü ve serbest yağ asitlerine hidrolizleyen, lipaz türü bir enzimdir. Reaksiyon ürünleri dokunun kullanımına yarar. Kofaktör olarak apolipoprotein C-II'ye gerek duyar.
LPL, kılcal damarların çeperlerindeki endotel hücrelerde bulunur. Enzim, hücrelerin yüzeyinde, damar lümeni tarafında bulunan, eksi yüklü heparan sulfat-proteoglikan (HSPG) moleküllerine bağlıdır. Enzim reaksiyonu sonucu oluşan yağ asitleri hücreye girdikten sonra ya yakılırlar ya da depo cisminde tekrar triglserite dönüştürülürler.
LPL bozuklukları taşıyan kişiler koroner kalp hastalığı, ateroskleroz ve/veya obezite riski taşırlar.


Gen
LPL geni (eski adıyla LIPD) liporotein lipaz proteinini kodlar. Gen, kromozom 8 üzerinde, 8p22 konumundadır. İki alternatif poliadenilasyon sinyali olması nedeniyle gen iki farklı mRNA kodlar. 10 eksonlu, 30 kb uzunluğundadır. Hepatik lipaz ve pankreatik lipaz enzimlerinin genleri ile aynı gen ailesine aittir. Geni düzenleyen transkripsiyon faktörleri arasında ZNF202 bulunmaktadır.


Protein
Lipoprotein lipazin olgun hali 448 amino asit uzunluğundadır. Kütlesinin yaklaşık %12'si karbonhidratlardan oluşur. Proteinin belli bölgeleri apoC-II'ye ve heparin'e bağlanır.
LPL'nin farklı dokularda farklı izozimleri vardır. Adipositlerdeki biçimi insülin tarafından aktive olur ama kas ve miyokarddaki biçimi olmaz. İyi beslenme halinde yağ dokunun neden yağ biriktiği böyle açıklanabilir.


İşlev
LPL bir homodimer olarak çalışır ve iki işlevi vardır: hem trigliserit hidrolaz, hem de reseptör aracılıklı lipoprotein alımında ligand veya köprüleme faktörüdür. Trigliserit hidrolaz olarak aşağıdaki reaksiyonu katalizler:
triasilgliserol → yağ asidi + 2-monoasilgliserol LPL hem lipoproteine hem de hücre yüzeyindeki reseptör moleküllere bağlanarak bir köprü işlevi görür. LPL'nin bağlandığı hücre proteinleri şunlardır: HSPG, LDL reseptörü, LDL reseptörü ilişkili protein, VLDL reseptörü, gp330 ve apoE reseptör 2. LPL, köprü işlevini bir lipoproteinle hücre arasında yapabileceği gibi, iki hücre tipi arasında da yapabildiği gösterilmiştir: LPL'nin, monosit yüzey HSPG ile arter endotel hücreler arasında köprü kurduğu gösterilmiştir.


Fizyoloji
LPL hidroliz ardından geriye kalan kilomikron artıkları karaciğerde apoE'yi tanıyan bir reseptör aracılığıyla dolaşımdan alınırlar. VLDL tanecikleri ise bu hidroliz işlemi sonucunda IDL taneciklerine olurlar. IDL, LPL tarafından işlenmeye devam eder ve apoE'yi kaybettikten sonra LDL taneciklerine dönüşür.
LPL'nin sentezlendiği dokular başlıca yağ dokusu, düz kas ve miyokard, ayrıca süt veren süt bezleridir. Daha düşük düzeyde makrofajlarda, hormon yapan adrenal bez ve overlerde, bazı sinir hücreleri, aort, dalak, testisler, akciğer ve böbrekte üretilir. Fetal karaciğerde de bulunur ama doğum sonrasında karaciğerdeki üretimi son bulur.
İnsülin adipositlerde LPL sentezini ve onu kapiler endotele yerleşimini hızlandırır. fizyolojik şartlarda onun enzim aktivitesini ya da RNA üretimini etkileyen düzenleyici faktörler arasında katekolaminler, büyüme hormonu, glukokortikoitler, insülin, östrogen, prolaktin, paratiroid hormonu, retinoik asit, tiroksin ve vitamin D3 sayılabilir.


Patofizyoloji
Genin ifadesi kalp, kas ve yağ dokularında olur. LPL eksikliğine neden olan mutasyonlar tip I hiperlipoproteinemia'ya neden olurlar, daha az aşırı mutasyonlar ise lipoprotein metabolizmasında çeşitli bozukluklarla ilişkili bulunmuşlardır. Bu durum kendini hipertrigliseridemia'ya (kanda yüksek trigliserit düzeyi olma haline) neden olur. Çok yağlı diyet belli dokulara spesifik aşırı LPL üretimine neden olur. Dokuya özgün insülin direnci ve bundan kaynaklanan tip 2 diyabet mellitus gelişmesi buna bağlanmıştır.
Heterozigotlar normal LPL konsatrasyonunu yarısına sahipler. Belirgin bir lipit anormalliği yoktur ama postprandial lipemia (yemek sonrası kanda lipit düzeyinin artması) ile plazma TG düzeyleri bozulur, yani bozuk bir triglicerit toleransı gösterirler. Homozigotlarda ailesel kilomikronemia olur. Bu hastalarda erken ateroskleroz görülür.


PANKREATİK LİPAZ
Pankreatik lipaz, pankreasın duktal hücreleri tarafından salgılanan, trigliserit moleküllerini hidroliz eden, lipaz türü bir enzimdir. Kofaktör olarak kolipaz ve safra asitleri kullanır. Hidroliz reaksiyonu sonucu açığa monoasilgliserol ve yağ asitleri oluşur. Trigliserit hidroliz ürünleri ince bağırsak tarafından emilir, epitel hücrelerinde başka enzimler tarafından tekrar trigliserite dönüştürülürler, sonra da vücuda dağıtılmak üzere, kilomikronlar içinde lenf sistemine salgılanırlar.


Pankreatik lipaz-kolipaz ve inhibitör kompleksi. İnsan pankreatik lipaz (ikincil yapısına göre renklendirilmiş; alfa sarmal kırmızı, beta yapraklar sarı, rassal kısımlar yeşil) ve domuz kolipaz (mavi) ve bir küçük inhibitör molekül (yukarı solda) ile bir kompleks oluşturmuş.