NSAID’lar ABD’de çok sık reçete edilir ve geniş olarak kullanılır.Antipiretik,non narkotik analjezik ve antiinflamatuar etkili

ajanlardır.ABD’de yılda 35-70 milyon arasında NSAID reçete edilir ve birkaç ajan markanın da üzerindedir.NSAID’lar için dünya pazarlarında yılda 6 milyar $ harcanmaktadır.NSAID’lar kolay kullanılır ve kolay bulunur. Akut alımda ve aşırı dozda nispeten güvenilir ajanlardır.Amerikan zehir danışma merkezi raporlarına göre 1992-1996 yılları arasında 261.795 vaka görülmüş,2130 vakada hayatı tehdit eden semptom ve bulgular ortaya çıkmış ve 26 ölüm görülmüş.Bu kümülatif bilgiler majör sonuçlar ve ölüm yönünden Aspirin ve Asetaminofen ile karşılaştırılmış.(Tablo-1)

1992-1996 NSAID Asetaminofen Aspirin (Majör sonuçlar;Hayatı tehdit eden semptom ve bulgular)

Zehirlenme sayısı 261795 357866 79754
Majör sonuçlar 634 2130 721
Ölüm 26 248 213

NSAID’ların akut overdozunun morbiditesi;NSAID’ların terapotik dozlarının komplikasyonlarının ilerlemiş şekli gibidir.Birleşik devletlerde NSAID’larla ilgili GI kanamadan yılda 75000 kişinin hastaneye yatırıldığı,7500 kişinin de öldüğü bildirilmiştir. NSAID’ların aynı zamanda ilacın indüklediği böbrek yetmezliğinden önemli oranda sorumlu olduğu rapor edilmiştir.Bu bölümde NSAID’ların temel farmakolojisi,diğer ilaçlarla etkileşimleri,kronik kullanımının yan etkileri,akut overdozun klinik görünümü ve overdozun yönetimi değerlendirilecektir.

FARMAKODİNAMİ; NSAID’lar yaygın terapotik etkileri olan bileşiminde değişik yapıda gruplar içeren ilaçlardır. NSAID’lar; araşidonik asitten PG’lerin oluşumunu sağlayan siklooksijenazı inhibe ederler ve böylece inflamasyonu önlerler. Ama nötrofilleri nonprostolandin mekanizmalarla önlerler. Antipretik etkileri hipotalamusda PGE2 ‘nin inhibisyonuna bağlıdır. NSAID’ların analjezik etkisine aracılık eden mekanizmalar belirsizdir ama görünüşte PG’leri azaltarak hiperaljezi ve lokal ağrı liflerini stimülasyonuna aracılık etmektedirler.

Siklooksijenazın COX 1 ve 2 den oluşan iki formu vardır. COX 1 kan damarları mide ve böbreklerde daha fazla bulunmuştur. COX 2 insan dokularında önemli seviyelerde bulunmaz. Daha doğrusu enzim üretimi lokal antiinflamatuar mediatörler tarafından indüklenir. NSAID’ların çoğu hem COX1’i hemde COX2’yi inhibe ederler. COX1 inhibisyonunun NSAID’ların istenmeyen etkilerini çoğundan sorumlu olduğuna inanılmaktadır. Çalışmalar selektif COX2 inhibitörleri geliştirmeye odaklanmıştır.

FARMAKOKİNETİK: Tüm NSAID’ler GIS’den hızla emilirler ve plazmada yüksek miktarda proteine bağlanırlar. Çoğu NSAID KC’de glukuronik asidle konjuge olur. Veya mikrozomal enzim sistemlerinde metabolize olur ve idrar veya feçesle atılır. NSAID’ların plazma yarılanma ömürleri ise İbuprofen için 2-4h iken, uzun etkili ajanlar olan proxikan ve fenilbutazon için 50h’dan fazladır.

ÖNEMLİ İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ: Warfarin: İki NSAID’un (fenilbutazon ve naproksen) warfarinin plazma proteinlerine bağlanmasını bozduğu, warfarinin serun seviyelerini artırdığı ve protrombin zamanını artırdığı bildirilmiştir. Diğer NSAID’lerin warfarinin plazma proteinlerini bağlanmasını ve eliminasyonunu etkilediği bildirilmemiştir. Ama birkaç NSAID’ın kullanımı : warfarin kullanım sırasında kontrendiketir. Çünkü NSAID’lar platelet agregasyonunu inhibe eder ve kanama riskini önemli ölçüde arttırır.

DİÜRETİK VE DİĞER ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR: NSAID’lar bazı antihipertansif ilaçların (diüretik, alfa-adrenarjik blokerler, ACE inhibitörleri, beta-adrenarjik blokerler) etkisini azaltırlar. NSAID ve antihipertansif ajan birlikte kullanıldığında hipertansif acillerde kan basıncı değişimi ufak oranlarda olmaktadır. PG sentezinin inhibasyonunun antihipertansif etkiyi azalttığına inanılmaktadır. Düşük PG seviyeleri renal sodyum klirensini azaltır. Su retansiyonu yapar. Tüm bu etkiler sonucunda antihipertansif etki azalır.

İlaçların Renal Klirensinin Azaltılması : NSAID’lar bazı ilaçların renal klirensini ve eliminasyonunu azaltır. NSAID’ların kullanımı lityum klirensini ve eliminasyonunu azaltır. Birlikte NSAID ve Metotraksat alınması Metotraksat eliminasyonunu azaltır ve bu durum fetal toksisite ile sonuçlanır.

TOKSİSİTE’NİN KLİNİK GÖRÜNÜMÜ:

NSAID’lerin Terapotik Dozunda Toksisite: NSAID’ler göreceli emin ilaçlardır. Trapotik dozlarda yan etkileri tamamen bildirilmiştir. Acil hekimi tarafından NSAID’ler çok miktarda reçete edilmektedir. Sık görülen yan etkilerinin bilinmesi önemlidir. Kronik NSAID kullanımının ilerlemiş aşırı şekli ve akut NSAID over dozunda ölüm ve morbidite; renal yetmezlik ve GI kanamadan olmaktadır. Terapotik dozlarda etkilenen diğer organ sistemleri şunlardır: SSS, CVS, Solunum Sistemi, Hepatik Sistem ve Cilttir. Genellikle indometazin ve fenilbutazon ile proksikan gibi uzun etkili ajanlar; yan etkilerin önemli miktarından sorumludur. Propionik asit içeren ibuprofen gibi ajanlar bazı yan etkilerden sorumludur.

SSS: NSAID’lerin SSS’de toksik yan etkileri GI veya renal toksisiteden daha az sıklıkta görülür. Başağrısı, bilişsel bozukluklar, davranış değişiklikleri ve aseptik menenjit görülebilir. Indometazin ve sulindak kullanılmasında akut psikoz bildirilmiştir ve NSAID’lerin yapısının seratoninle benzer olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir.

NSAID kullanımının çok ilginç bir yan etkiside aseptik menenjittir. Literatürde NSAID alınımını takiben bir saat içinde başağrısı, ateş, ense sertliği semptomlarının hastada hızla geliştiği rapor edilmiştir. Serebrospinal sıvının incelenmesinde hasta beyaz kürelerin arttığı, proteinin arttığı, glikoz seviyelerinin normal veya azalmış olduğu gösterilmiştir. Semptomlar NSAID kullanımı bırakılınca geriler ve tekrar NSAID alınınca açığa çıkar. Bu fenomen sıklıkla hastada altta yatan otoimmün hastalık (SLE gibi) olduğunda görülür. Bu fenomen hipersensivite reaksiyonu olabileceği düşünülmektedir. Enfeksiyon dışındaki menenjitlerin yönetiminde NSAID’lerle ilgili aseptik menenjit ihtimali hatırlanmalıdır.

SOLUNUM SİSTEMİ. NSAID’ler çeşitli terspulmener reaksiyonlardan sorumlu olabilirler. Bunlar hipersensivite pnömonisi, astmatik bronkospazm ve pulmoner ödemi içerebilir. NSAID’la ilgili hipersensivite pnömonisi olan hastada; ateş, öksürük, nefes darlığı, göğüs filmi pulmoner infiltrasyon, lokositoz ve sıklıkla periferik yaymada eozinofili görülür. NSAID’lerin kesilmesi semptomları geriletir, tekrar başlanması semptomların yeniden görülmesine yol açar. NSAID’larla ilgili hipersensivite pnömonisi yapan ajanlar; naproksen, difulurisit, proksikan, sulindak ve diklofenaktır. NSAID aracılı pnömoninin mekanizmasının immün aracılı hipersensivite reaksiyonu olduğuna inanılmaktadır.

NSAID’ların indüklediği bronkospazm reaktiv solunum yolu hastalığı olan hastalarda iyi tanımlanmış bir fenomendir. Hipersensivite reaksiyonunun spekturumu rinitten laringeal ödeme kadar değişir. Altta yatan reaktiv solunum yolu hastalığı olan ve nazal polibi olan hastalar bu komplikasyon için büyük risk taşır. Aspirindede sıklıkla hipersensivite reaksiyonu olur aspirinin indüklediği bronkospazm tüm asmatiklerin %8-20 sinde görülür. Nazal polibi olan asmatiklerde ise bu oran %14-23’tür. Çapraz duyarlılığın aspirin ve NSAID’lar arasında %90 gibi yüksek oranda olduğuna inanılır. Asmatiklerde NSAID’lara bağlı hipersensivitenin mekanizması tam tanımlanmamıştır. Ama IgE’nin aracılık ettiği gösterilememiştir.

Gastrointestinal-Hepatik Sistem: NSAID kullanımının morbiditesi yüksek oranda GI traktus kanamasından olmaktadır. Terapotik dozlarda NSAID’lar sitoprotektif gastrik PG leri (PGI2 ve E2) inhibe eder, gastrik erezyon, gastrit ve GI kanama riskini arttırır. NSAID kullananlarda hayati tehdit eden kanama riski artmıştır. NSAID kullananlarda, NSAID’dan başka ajan kullanan popülasyona oranla perferasyon veya kanama riski 2-5 kat artmaktadır. NSAID kullananalarda hayatı tehdit eden kanama riskinin %1.3-4 oranında olduğu ileri sürülmüştür. Birleşik Devletlerde yaklaşık 7500 ölüm olmaktadır ve 75000 kişi hastahaneye yatırılmaktadır. PG analoğu olan mizoprostol 200 mcg (qid) dozunda NSAID’lerle ilgili gastrik erezyonu önlemede etkilidir.

Son zamanlarda proton pompa inhibitörlerinin NSAID’lere bağlı ülseri tedavide etkili olduğu görülmüştür. Ama profilaktik tedavide rolü açık değildir.

NSAID’lerin hepatik disfonksiyon spekturumu asemptomatik transaminas yüksekliğinden fulminan hepatik yetmezliğe kadar değişebilir. NSAID’ler idiosenkrotik fulminan yetmezlik sebebidir. Diklofenak, bromfenak, ibuprofen, sulindak, naproksen, fenilbutazon ve oksaprozin bu durumun nedeni olabilir. Hepatik toksitte bazen NSAID’lerin kullanımı sırasında görülebilir. Altta yatan KC. Hastalığı olanlarda, yaşlılarda, otoimmün hastalığı olanlarda sık görülür.

RENAL SİSTEM: NSAID’ler tarafından PG sentezinin inhibisyonunun böbrekler üzerinde sipesifik etkileri vardır. Bu etkiler sıvı – elektrolit dengesinde hafif değişikliklerden akut renal yetmezliğe kadar değişir. NSAID’ler clorür reabsorpsiyonunun inhibisyonunu azaltarak sodyum ve su retansiyonunu arttırırlar. PG aracılı NSAID’ler distal tubullerde sodyum konsantrasyonunun azalmasına sekonder potasyum reabsorpsiyonunu arttırarak veya renin sekresyonunu azaltarak hiperkalamiye yol açarlar. Literatürde NSAID’lerin indüklediği hiperkalamiye sekonder kardiyak arrest bildirilmiştir.

PG ‘ler böbrek damarlarında vazodilatör etki yaparlar. PGI2 ve E2 renal vazodilatasyonda önemlidir. PG aracılı vazodilatasyon normal böbrek fonksiyonunu övolemik hastalarda az önemli olabilir. Fakat PG’ler RAA sistemini vazokonstriktör etkisini azaltır. Vazodilatör PG’lerin yokluğu NSAID’lar tarafından COX’ın inhibisyonu ile böbreklerde azotemi riski ve böbrek yetmezliğini şiddetlendirir. Adıgeçen durumda NSAID aracılı renal yetmezlik riskini arttırır.

HEMOTOLOJİK SİSTEM: NSAID’ler potent platelet agregasyonunu stimule eder. Tromboxan A2 oluşumunu inhibe ederler. Bu niteleyici platelet bozukluğuna yol açar. Çoğu NSAID önemli konsantrasyonda alındığında platelet agregasyonunu azaltır. NSAID’lere sekonder artmış kanama eğilimi literatürte sıkça rapor edilmiştir. Ancak aspirin alan hastalarda cerrahi sırasında artmış kanama riski vardır ve kumadin kullanan hastalarda artmış kanama riski vardır. Bu yüzden tüm NSAID’lerin kullanımından sakınılmadır.

NSAID’lar diğer kanama bozukluklarından sorumlu olabilir. Kemik iliği supresyonu nadirdir. NSAID’lerin tüm sınıflarında aplastik anemi rapor edilmiştir. Ama fenil butazon, indometazin ve diklofenak çoğu durumdan sorumludur. NSAID kullanımı agranülositos, eritrosit aplazisi, trombositopeni ve hemolitik anemi ile sonuçlanır.

DERMATOLOJİK SİSTEM:NSAID’lar muhtemelen %10 oranında kutenöz ilaç reaksiyonuna neden olur. Dermatolojik komplikasyonlara neden olan ajanlar; fenilbutazon proksikam ve benoksaprofendir. NSAID’lerin ilaç reaksiyonunun dağılımı benign makülopapüler döküntülerde şiddetli Steven-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrolizise kadar değişir. Bir seride NSAID’lar toksik epidermal nekrolizin ilaç ile ilgili olanlarının 1/3 ‘inden sorumlu bulunmuştur. NSAID’ların bütün tipleri fotosensivite reaksiyonunun nedeni olabilir. Artmış duyarlılık, güneş duyarlılığı ve fotoallerjik reaksiyonu içerebilir. Proksikan ve ketoprofen sıklıkla fotoallerjik reaksiyon yapar. İzoxikam Amerika pazarından fatal cilt reaksiyonları yüzünden çekilmiştir.

GEBELİK: PG ler termde uterusda yüksek oranda bulunur. NSAID’ler uterus motilitesini COX inhibisyonuyla azaltır. İndometazin preterm yavaş uterin kontraksiyonların tedavisinde oldukça etkilidir. Bununla birlikte NSAID’lerin insanda teratojenik olduğuna inanılmaz. Plasentadan geçerler. Önemli etkilerinden birisi duktus arteriozusun erken kapanmasını sağlamasıdır. Ve pulmoner HT ile sonuçlanır. NSAID kullanımının diğer intrauterin etkileri: Oligohidroamnioz, renaldisfonksiyon, nekrotizan enterokolit ve SSS hemerojisini içerir.

Fetüs ve annede kanama riskini arttırırlar. Hamilelik sırasında kullanılmışlarsa peripartum kanama riski artar. Güvenli tavsiyelere göre: Özellikle üçüncü trimestirde kullanılmasında sakınılmalıdır.

AKUT OVER DOZDA GÖRÜNÜM: Çoğu hastada morbidite azdır. Ama önemli over dozu olan hastalarda değişken mental durum olabilir. SSS, metabolik, hemodinamik, GI ve renal disfonksiyon olabilir. Genelde prazolan ve fenamik asit alan hastalarda şiddetli klinik semptomların görüldüğü kabul edilir. Akut over dozda semptomların ortaya çıkışı genellikle alımdan sonraki dört saat içinde olur.

SSS: Akut NSAID over dozunda SSS bulguları genellikle minimaldir. Ama önemli over dozu olan hastalarda değişmiş mental durum olabilir. Diğer bulgular diplopi, nistagmus ve başağrısını içerir. Nöbetler aşırı miktarda alımda rapor edilmiştir. Ve bu görünüm özellikle mefanamik alımından sonra görülür.

CVS: Akut NSAID over dozunda hipotansiyon ve bradikardi olabilir. NSAID’ler dis ritminin primer nedeni olmaya bilir. Ama sıvı-elektrolit anormallikleri hastada dis ritmi için riski arttırır. Kardiyovasküler disfonksiyon konvansiyonel kritik bakımın yönetiminde önemlidir.

ELEKTROLİTLER: Akut NSAID over dozunda elektrolit ve asit-baz bozuklukları rapor edilmiştir. Serum elektrolit değişiklikleri NSAID’ların indüklediği renal yetmezliğe veya PG sentezinin azalmasına sekonderdir. Hastada açığa çıkmış renal yetmezlik, cirrhosis veya KKY varsa sodyum ve su retansiyonu volüm fazlalığına yolaçar. NSAID’ların over dozunda ABY , hiperkalemi, hipokalsemi ve hipomagnezemi görülebilir.

Artmış anyonik gaplı met.asidos ibuprofen ve naproksen gibi propiyonik asit içeren NSAID’lerin fazla miktarda alınmasından sonra görülmüştür. PG inhibisyonu direk olarak anyongap asidozla sonuçlanmayabilir. Ancak asidoz lakdikasidozla ilgili olabilir. Fazla overdoz vakalarının raporları asidozun; hafif asidik NSAID’lerin ve onların serumdaki metabolitlerinin artmasıyla ilgili olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte bu çalışmalarda laktatla ilgili mekanizmalar ne ölçülmüş ne de gizlenmiştir.

GASTROİNTESTİNAL-HEPATİK SİSTEM: Akut NSAID over dozundan sonra hastanın görünümünde karın ağrısı, mide bulantısı ve kusma olabilir. Hayatı tehdit eden GI kanama, akut aşırı alımdan sonra tipik bir bulgu değildir. Over doz transaminas seviyelerinin yükselmesi ve kolelityazis gibi hepatik yaralanma ile sonuçlanabilir.

RENAL YETMEZLİK: NSAID’lerin over dozundan sonra ABY nadirdir. Ama NSAID over dozunda renal sistem yetmezlik için risk altındadır. Klinikte hematürü, BUN/ Crea oranında artma ve oligürü olabilir. Akut over dozda renal yetmezliğin mekanizması: renal vasküler COX ile ilgili PG inhibisyonunu sekonder renal vasküler değişiklikler olarak tahmin edilmektedir. Altta yatan renal bozukluğu olan hastalar: ABY için büyük risk altında görülmektedir. Çoğu hastada renal fonksiyon geri döner, ama uzun dönemde diyaliz gerektiği rapor edilmiştir.

TEDAVİ: NSAID over dozu görünümü olan çoğu hasta asemptomatiktir. Semptomları olan hastalarda acil tıp ve toksikoloji prensiplerini içeren destekleyici bakım yapılır. Hava yolu yönetimine apneik hastalarda başlanmalıdır. Hipotansiyonda bolus şeklinde sıvı verilir. Ve vazopresör ajanlar verilir. Nöbetler i.v. benzodiazepinle tedavi edilir.

Hemodinamik durumu sitabil olan hastalarda akut alımda öykü ve F.M mental durum, GI semptomları ve renal disfonksiyon bulguları dikkatli inceleme yapılmalıdır. Hikayede NSAID’nin tipi, miktarı ve birlikte alınan başka ilaç varmı sorulur. İbuprofen akut alımı ile sık karşılaşılır. Genelde 100 mg/kg dan az alımı toksite ile sonuçlanmaz. 400mg/kg dan fazla ilaç alan hastalarda toksisite riski artmıştır. Çoğu otör akut alımda semptom ve bulguları ilk dört saat içinde görüldüğüne inanılır.

LABORATUVAR DEĞERLENDİRME: Asit baz dengesi elektrolit seviyeleri ve renal fonksiyon üzerine odaklanılır. Elektrolit durumu, hepatik profilin belirlenmesi, komple kan sayımı, koaglasyon profili, aspirin ve asetaminofen seviyeleri çalışılmalıdır. Spesifik NSAID’ler için lak seviyelerinin çalışılması gereksizdir. İbuprofen nomogramı var olabilir. Ama klinikte faydasızdır, NSAID seviyeleri toksisitenin gözlenmesinde ve taburcu edilmesiyle ilgili değildir.

Dekontaminasyon ve Eliminasyonun Arttırılması: NSAID over dozundan şüphe edilen bütün hastalarda mide lavajı yapılmalıdır. Aktif kömür NG veya oral yoldan verilir. Semptomatik hastalarda tekrarlayan doz aktif kömür verilir. Dializ ve kömür perfizyonu eliminasyonu arttırmada efektif değildir. Çünkü NSAID’ler yüksek oranda proteine bağlanırlar. Serum ve idrar pH nın manipülasyonu için alkalinizasyon yapılır, eliminasyonun

Arttırılmasında faydasızdır.

Akut Over Dozlu Hastalarda Eğilim: Asemptomatik NSAID alan hastaların çoğu birlikte alınan ajan araştırıldıktan ve 4-6 saat izlendikten sonra gönderilebilir. Semptomatik az sayıda hastada ek gözlem ve destek bakım gerekir. Over doz gözlendiğinde psikososyal durumlar dikkatlice değerlendirilmelidir.

Prognos: NSAID’lerin over dozunun sonuçları önemsizdir. Majör semptomları olan her hastanın prognozu iyidir.